Norme di Buona Preparazione - NBP

a cura di Pierandrea Cicconetti

1. Premessa

Le Norme di Buona Preparazione (NBP) nascono con lo scopo di garantire la qualità come supporto imprescindibile all’efficacia e alla sicurezza del medicinale.

Sin dalla prima versione (FU IX ed.) risalente al 1989 sono state date precise indicazioni tecniche per la gestione del laboratorio della farmacia da seguire come “linee guida” nell’allestimento dei magistrali e da considerare “precetti” nella preparazione degli officinali.

Apparvero dei concetti per quel tempo innovativi, quali: il certificato di analisi delle materie prime, l’impiego di “procedure” per consentire di omettere i controlli analitici, la documentazione dei preparati con la numerazione delle ricette e dei lotti, gli accorgimenti da seguire durante le operazioni di preparazione, la necessità di poter “tracciare” la storia tecnica del preparato, eccetera.

Nella successiva versione delle NBP (FU XI ed. 2002), entrate in vigore il 1 gennaio 2004, si sono approfonditi i concetti di responsabilità, pianificazione e documentazione delle attività e gli aspetti relativi alla buona pratica di preparazione dei medicinali, quali: qualità delle materie prime, controllo costante e documentato delle diverse fasi di lavoro, manutenzione e calibrazione della strumentazione, aggiornamento continuo e specifico del personale, ecc.. Inoltre, è venuta meno la distinzione di comportamento tra magistrale e officinale, cioè tra “linee guida” e “precetti”, con l’effetto che le attuali NBP si applicano indistintamente alle preparazioni -magistrali e officinali- eseguite nelle farmacie aperte al pubblico e ospedaliere.

Per la gestione del laboratorio è previsto che la farmacia utilizzi procedure scritte. Tali procedure sono state elaborate da Società Italiana Farmacisti Preparatori (SIFAP), Società Italiana di Farmacia Ospedaliera (SIFO) e Associazione Farmaceutici Industria (AFI) e successivamente accreditate dalla FOFI e sono liberamente e gratuitamente scaricabili dai siti www.fofi.it e www.sifap.org.

Le NBP prevedono che la farmacia che esegue preparati non sterili possa discostarsi in parte da quanto previsto, purché sia in grado di mantenere sotto controllo l’intero processo; da questa possibilità è scaturito il DM 18.11.03 che ha introdotto procedure “semplificate” in sostituzione di quelle accreditate dalla FOFI, oltre a variare qualche adempimento.

La parola definitiva è stata pronunciata dal Ministero della Salute con il successivo DM 22.06.05, precisando che la farmacia può liberamente scegliere di applicare le procedure “semplificate” del DM 18.11.03 o quelle “integrali” accreditate dalla FOFI, fermo restando l’obbligo di applicare queste ultime per le preparazioni sterili e per i preparati tossici, antitumorali e radiofarmaci, che devono essere manipolati in apposite e dedicate cappe biologiche di sicurezza.

Nella trattazione dei vari argomenti si farà sempre riferimento alle procedure “semplificate” integrate dalle disposizioni delle NBP esclusivamente per i punti non previsti dal DM 18.11.03 (ad esempio i controlli sul preparato allestito, il calcolo della data limite di utilizzazione).

2. Farmacopea in vigore

Oggi, piuttosto che di Farmacopea Ufficiale, è più corretto esprimersi in termini di “farmacopea in vigore”, costituita dalla Farmacopea Europea (Ph. Eur. 6a ed.), dalla Farmacopea Ufficiale Italiana XII ed. e dalle farmacopee dei Paesi membri dell’UE.

A pag. VI della FU XII ed. è riportato il decreto di approvazione e all’art. 1 la seconda frase dispone: il testo della FU XII ed. “sostituisce, a tutti gli effetti quello della XI edizione ed il Formulario Nazionale.” Questa frase, riportata in ogni edizione della FU, annulla i testi della versione precedente.

La farmacia è obbligata a detenere la Farmacopea Ufficiale e relativi supplementi e aggiornamenti e a renderla “ostensibile” al pubblico, cioè a mostrarla su richiesta.

3. Galenici: fonte di legittimazione

  Preparato magistrale

• ricetta del medico, veterinario, odontoiatra, ciascuno relativamente alle proprie necessità e competenze;
• richiesta ospedaliera;
• richiesta di una casa di cura.

I preparati magistrali a base di principi attivi contenuti in medicinali di origine industriale che sono soggetti a ricetta limitativa possono essere allestiti soltanto dietro presentazione di ricetta redatta dallo specialista indicato o da centro ospedaliero, come previsto per il medicinale di origine industriale.

Preparato magistrale (pag. 1426, glossario, NBP, FU XII ed.): medicinale preparato in farmacia in base ad una prescrizione medica destinata ad un determinato paziente. Sono tecnicamente assimilabili ai preparati magistrali anche tutte le miscelazioni, diluizioni, ripartizioni, eccetera, eseguite per il singolo paziente su indicazione medica. La prescrizione medica deve tenere conto della L. n. 94/98.

La detenzione in farmacia di preparati galenici magistrali senza la relativa prescrizione medica comporta pesanti sanzioni.

  Preparato officinale

• presenza della formulazione in una farmacopea “in vigore”, cioè in una farmacopea di uno Stato membro dell’UE;
• preparato salutare contenente esclusivamente piante e/o loro parti (Nota Ministeriale, prot. 600.12/ AG45.1/706, del 6 dicembre 2002). Un’apposita lista è riportata sul sito www.ministerosalute.it alla sezione "Lista erbe ammesse" e relative disposizioni ministeriali particolari per alcuni componenti vegetali, al fine di aumentare il livello di tutela della salute pubblica.

Il preparato officinale può essere allestito indipendentemente dal fatto che richieda o meno la ricetta medica; è ovvio, che una volta allestito, dovrà essere poi dispensato in base alla normativa in vigore, cioè facendo riferimento alle Tabelle N. 4 e 5 della FU XII ed. ed alla Tabella N. 7 della FU XII ed., in mancanza, al medicinale analogo prodotto industrialmente. Ad esempio, la vaselina salicilica può essere dispensata su richiesta verbale non essendo prevista in Tabella N. 4 ed essendo l’omologo industriale classificato SOP; la fenitoina sciroppo richiederà ricetta ripetibile; la glicerina fenica ricetta non ripetibile in quanto il fenolo è nella Tabella N. 3 dei veleni. La vendita di un preparato salutare a base di piante non richiede prescrizione medica.

Preparato officinale (pag. 1426, glossario, NBP, FU XII ed.) Medicinale preparato in farmacia in base alle formulazioni presenti in Farmacopee, Formulari ufficiali della UE, Ph. Eur., FU XII ed. -da pag. 1021- nella sezione “Preparazioni farmaceutiche specifiche”, che ha sostituito il Formulario Nazionale presente nella IX edizione della Farmacopea. Il preparato officinale può essere realizzato in “scala ridotta”, cioè in quantità non superiore a 3 chili di formulato; il farmacista può procedere ad una successiva preparazione di una formula officinale purché la “scorta” non superi comunque i 3 chili di formulato. Per i preparati soggetti a ricetta medica, la consistenza numerica deve essere documentata sulla base delle ricette mediche presentate dai pazienti.

4. Personale

È richiesta innanzitutto la qualifica, cioè la laurea in farmacia o in CTF; poi la motivazione che è la dote in grado di spingere il professionista ad acquisire la “cultura” del laboratorio; infine la “competenza” riferita ad una determinata preparazione, in particolare se rara o complessa.

Il personale operante deve essere adeguato al carico di lavoro e durante le operazioni di allestimento è tenuto ad indossare una vestizione consona a quanto previsto dalla scheda di sicurezza o dalla tipologia del preparato come, ad esempio, nel caso dei preparati sterili. È molto importante sottolineare l’aspetto dell’aggiornamento professionale che deve essere continuo, disponendo di pubblicazioni tecniche e testi scientifici e ricorrendo, se necessario, alla consultazione e al confronto con colleghi esperti, oltre alla partecipazione a corsi e seminari specifici.

Oltre al personale laureato, in laboratorio possono operare addetti alla pulizia, personale tecnico e tirocinanti. Al personale tecnico e ai tirocinanti è consentito affidare “in vigilando”', cioè sotto la vigilanza del farmacista,' operazioni semplici e ripetitive che non comportino assunzioni di responsabilità. Tali disposizioni non costituiscono una novità assoluta in quanto erano già presenti nella precedente versione delle NBP.

5. Laboratorio

Zona di lavoro. Può essere un ambiente delimitato (ad esempio una stanza) o semplicemente un “angolo” (o un settore) di un locale; in questa seconda eventualità la zona deve poter essere isolata con idonea compartimentazione (non necessariamente sino al soffitto) per evitarne l’attraversamento durante le operazioni di preparazione. Le procedure “semplificate” precisano che, qualora l’area di lavoro non sia separabile, le operazioni di preparazione devono essere effettuate durante l’orario di chiusura, fatti salvi i casi di urgenza nei quali l’attività di preparazione dei medicinali può avvenire durante l’apertura della farmacia. In tale ipotesi l’accesso alla zona di lavoro deve essere controllato e riservato al personale addetto al compito di preparazione dei medicinali.

Secondo logica, comunque, gli spazi destinati al laboratorio e la loro collocazione nella farmacia dovrebbero essere conseguenza del carico di lavoro e del tipo di preparati allestiti.

Superficie. Non sono stabiliti limiti minimi, se non quelli previsti dalla normativa urbanistica vigente relativa all’altezza del soffitto. Teoricamente, il laboratorio potrebbe essere una “cabina”, ad esempio a vetri, anche posta in un angolo, con all’interno un piano di lavoro. Ad un foro della cabina si potrebbe applicare un aspiratore per polveri; in tal modo si risolverebbe brillantemente il problema della possibile contaminazione crociata con altre sostanze del magazzino e nei confronti dell’operatore e del personale della farmacia; tra l’altro le operazioni di pulizia sarebbero oltremodo facilitate in quanto circoscritte ad un ambiente di ridotte dimensioni.

Caratteristiche dei materiali. Le NBP prevedono alcuni accorgimenti di carattere generale come pareti e soffitto tinteggiate con pitture che sopportino il lavaggio e l’eventuale sanitizzazione, ma non sono richieste piastrelle o altri particolari rivestimenti come corion, marmo, acciaio, eccetera. Se richiesto dalla preparazione, luce solare, umidità, temperatura e ventilazione devono poter essere controllate. Si deve disporre di un piano di lavoro di materiale inerte, di facile pulizia e sanitizzazione; quindi qualsiasi materiale rispondente a queste caratteristiche è idoneo. Può, inoltre, essere utile, ma non è obbligatorio, che il banco di lavoro sia provvisto di bordo antigocciolamento o sia spostabile su ruote, che il battiscopa sia arrotondato o che gli angoli siano smussati, eccetera. Qualora si disponga di un banco di lavoro di legno, trattandosi di materiale poroso, quindi non adatto alla pratica del laboratorio, sarà opportuno rivestirlo con materiali adatti, ad esempio laminato, vetro, eccetera.

Igiene. Sotto il profilo generale, deve essere curato l’aspetto igienico dell’ambiente e delle attrezzature. In particolare le procedure “semplificate” precisano che il frigorifero deve essere adeguatamente pulito e, qualora si disponga di personale dipendente incaricato delle pulizie o ci si affidi ad una ditta esterna, è necessario redigere adeguate istruzioni per la pulizia del laboratorio e delle attrezzature, sia per quanto riguarda le modalità operative, che la frequenza d’intervento; ogni farmacia può compilarle secondo le proprie esigenze, ad esempio secondo il seguente schema:

Istruzioni di pulizia

  Data ______________                   Firma del titolare/direttore _________________
  Pavimento: aspirare o spazzare, lavare con varechina (o altro)    
                             Frequenza giornaliera (o altro)
  Piani di lavoro: pulire con panno imbevuto di ammonio quaternario, alcool (o altro)
                             Frequenza: fine lavorazione (o altro)
  Pareti e soffitto: pulire con scopa, eventualmente con spugna imbevuta
     di soluzione di ammonio quaternario (o altro)
                             Frequenza: semestrale (o altro)
  Attrezzatura: asportare residui, eventualmente lavare con acqua
    (o altro, ad esempio idoneo detersivo) e alcool
                             Frequenza: dopo (o prima di) ogni utilizzo
  Utensili e vetreria: lavare con acqua (o altro, ad esempio idoneo detersivo), 
     risciacquare con acqua depurata, eventualmente alcool
                              Frequenza: dopo (o prima di) ogni utilizzo

Attrezzature. È obbligatorio disporre di quanto previsto dalla Tabella n. 6 della Farmacopea. La farmacia si può dotare anche di altre attrezzature adeguate al numero e al tipo di preparazioni; ad esempio, un agitatore magnetico utile per allestire soluzioni, geli, eccetera, un emulsionatore per le creme, un termosaldatore per le bustine e quant’altro necessario per preparazioni specifiche.

Apparecchio per il punto di fusione. È obbligatorio detenerlo; se lo strumento funziona elettricamente il becco bunsen non è richiesto. Qualora non si disponga di un apparecchio elettrico o del gas città, l’alimentazione del bunsen può essere realizzata con una bombola di gas da campeggio o simile, che, per le sue ridotte dimensioni non rientra nelle disposizioni sulla sicurezza previste dalla Legge 626/94 per le bombole di grandezza normale.

Bilancia. È obbligatorio detenere due bilance a piatti, una sensibile a 1 mg (portata almeno 50 g), l’altra sensibile a 0,50 g (portata almeno 2 kg). In alternativa, la farmacia può decidere di disporre di una sola bilancia elettronica purché sia sensibile a 1 mg e abbia la portata di almeno 500 g. È importante ricordare che le bilance -a piatti o elettroniche- devono essere sottoposte a verifica entro 60 giorni dalla loro prima utilizzazione e successivamente ogni 3 anni. La prima verifica viene generalmente effettuata dal fabbricante e in tal caso risulta dall’etichetta. Successivamente la competenza della verifica, nonché la vigilanza attraverso interventi compiuti ad intervalli casuali e senza preavviso, è attribuita alla Camera di Commercio; pagando un modesto supplemento si può richiedere alla stessa la verifica al domicilio della farmacia. La verifica può essere eseguita anche da laboratori accreditati presso la Camera di Commercio o ad essa appartenenti (apri approfondimento). L’esito favorevole della verifica è attestato mediante l’applicazione sulla bilancia di un apposito contrassegno (bollino di colore verde) su cui viene riportata la data entro la quale dovrà avvenire il successivo controllo.

Frigorifero. Qualora siano presenti materie prime da conservare a temperatura controllata, non c’è dubbio che possa essere utilizzato lo stesso frigorifero impiegato per i medicinali di origine industriale. Al fine di evitare promiscuità, può essere consigliabile destinare un cassetto o un reparto del frigorifero alle sostanze, così come di norma avviene per i medicinali ad uso veterinario tenuti separati da quelli per uso umano, con la dicitura uso veterinario.

Sistema di aspirazione per polveri. Tale sistema è impropriamente chiamato “cappa” ed è obbligatorio se si allestiscono preparazioni -quali compresse, capsule, tisane, cartine, bustine- che possono sollevare in aria particelle solide. Il sistema funziona aspirando l’aria contenente particelle solide che viene fatta passare attraverso un filtro in grado di trattenerle; si tratta quindi di un sistema a ciclo interno che non ha nulla a che vedere con l’ambiente esterno. La funzione del sistema di aspirazione per polveri è duplice: da una parte protegge l’operatore evitando che inali particelle solide potenzialmente dannose, dall’altra evita -o quanto meno limita- che le polveri, depositandosi su superfici e materie prime, vadano fatalmente a contaminare altre sostanze determinando la cosiddetta contaminazione crociata (cross contamination).

Cappa con filtro a carbone. Qualora si impieghino solventi (acetone, etere, benzene, trielina, ammoniaca, eccetera) in grado di generare vapori tossici, per la protezione degli operatori, è necessario adottare provvedimenti atti a impedirne o ridurne, per quanto possibile, lo sviluppo e la diffusione (DPR 303/56, art. 20). In questa ottica, sarebbe consigliabile disporre di una cappa con filtro a carbone in grado di aspirare i vapori di solvente. Passando attraverso i filtri, i vapori vengono trattenuti per adsorbimento dal carbone; si tratta, quindi, di un sistema a ciclo interno. Esistono in commercio dei sistemi di aspirazione per polveri “integrati”, dotati anche di filtri a carbone.

Cappa a flusso laminare. Qualora si allestiscano preparati sterili è necessario disporre di una cappa a flusso laminare unidirezionale, operando secondo le procedure accreditate dalla FOFI e seguendo quanto descritto nelle NBP al paragrafo “Aspetti microbiologici dei preparati; preparati obbligatoriamente sterili”.

Documentazione dei locali e delle attrezzature. L’idoneità del laboratorio è implicita all’autorizzazione all’apertura della farmacia. È opportuno tenere traccia delle eventuali modifiche apportate al fine di migliorare la funzionalità del laboratorio e informarne la ASL. Per le attrezzature acquistate in data successiva agli anni 2002/2003 si consiglia di conservare i manuali d’istruzione al fine di rispettare i programmi di manutenzione eventualmente previsti dal produttore.

6. Materie prime

Le sostanze farmacologicamente attive devono soddisfare alla monografia generale della FU “Sostanze per uso farmaceutico”; resta inteso che se il medico prescrive un preparato la cui realizzazione comporta inderogabilmente l’impiego di sostanze alimentari (come il vino in un enolito) o cosmetiche (come la formulazione di un latte detergente) il farmacista darà comunque corso alla preparazione utilizzando quanto prescritto purchè le sostanze rispondano alla monografia generale.

Identificazione. È responsabilità del farmacista identificare la sostanza in arrivo, ma non viene mai precisato in quale modo, pertanto è a discrezione del farmacista. Potrebbe, ad esempio, essere sufficiente il riconoscimento visivo o un esame organolettico o un saggio di solubilità o una cromatografia su strato sottile o, in presenza di sostanze inorganiche, un punto di fusione. In ogni caso al farmacista rimane la responsabilità dell’identità e della qualità delle sostanze utilizzate.

Conservazione. La FU non riporta alcuna indicazione, quindi l’unico riferimento è rappresentato dalle eventuali indicazioni che il produttore appone in etichetta; in mancanza, la materia prima si conserva senza particolari accorgimenti. Tale orientamento è per analogia confermato dalla circolare n. 2 del Ministero della Salute del 13.01.00 (GU n. 40 del 18.2.00) relativa ai medicinali di origine industriale (AIC).

Sostanze brevettate. È consentito l’impiego di sostanze brevettate nella spedizione di ricette magistrali esclusivamente se la sostanza è acquistata dal produttore o da un fornitore che ha ottenuto il consenso alla vendita dal produttore stesso. In proposito è bene ricordare che le procedure “semplificate” prevedono che la farmacia ottenga dal fornitore una dichiarazione di conformità alle norme brevettuali italiane delle materie prime cedute. Tale dichiarazione, che deve essere conservata, viene fornita alla farmacia una tantum, firmata dal direttore tecnico o dal legale rappresentante dell’azienda, può avere la seguente formula o una analoga:

“Con la presente si certifica che tutte le materie prime cedute da questa azienda sono
 conformi alle norme brevettuali italiane”.

Attenzione: esistono vari tipi di brevetto, tra cui il brevetto d’uso. È possibile citare due esempi: finasteride e memantina. Per entrambe il brevetto sulla sostanza è scaduto, quindi sono acquistabili da qualunque distributore intermedio, che fornendole non disattende la dichiarazione di conformità alle norme brevettuali italiane rilasciata alla farmacia. Tuttavia entrambe dispongono di un brevetto d’uso, una per l’alopecia androgenetica, l’altra per la terapia dell’Alzheimer, che ne vietano l’impiego in preparati magistrali per queste indicazioni terapeutiche.

Certificato di analisi. Può essere un documento originale, ma più frequentemente viene inviato alla farmacia in fotocopia; può anche essere inviato per via informatica, ma le NBP impongono che sia conservato in farmacia in forma cartacea. Deve riportare la denominazione comune e/o il nome chimico; la quantità acquistata; la data di arrivo; il n. di lotto, il nome del produttore e/o il nome dell’eventuale distributore; inoltre, deve essere datato e sottoscritto dal responsabile di qualità del produttore e/o fornitore, riportando le specifiche di qualità del produttore o quelle rispondenti ai requisiti di una farmacopea, la data limite di utilizzazione e/o rititolazione, le eventuali impurezze e le condizioni di conservazione e di manipolazione.

In aggiunta, per le droghe vegetali: il titolo riferito al/i principio/i attivo/i o costituenti caratteristici o ad altri caratteri specifici riportati nelle singole monografie, la denominazione della droga con il nome botanico accettato da una farmacopea o da testi scientifici accreditati (eventualmente con l’indicazione dei sinonimi più comuni), il luogo di origine della droga, se ottenuta da pianta spontanea o coltivata, la data di raccolta, la data di confezionamento, la forma di presentazione (se polvere con indicazione del particle size).

Data limite di utilizzazione o di rititolazione.Se viene superata la data limite di utilizzazione di una materia prima questa può essere analizzata (rititolata), e qualora il titolo sia entro i limiti previsti, può avere assegnata una nuova data limite di utilizzazione (che non deve essere superiore alla metà del periodo di validità iniziale). Tale analisi può essere eseguita in farmacia o affidata a un contrattista esterno.

È bene sottolineare che il punto di fusione, la cromatografia su strato sottile, le prove di solubilità, il controllo visivo o organolettico, eccetera, non sono determinazioni quantitative. In ogni caso la scelta del saggio di rititolazione è lasciata al farmacista, come sua è la responsabilità di considerare “valida” la sostanza. In caso di contestazione è obbligatorio seguire il metodo analitico descritto nella F.U. o nella Ph. Eur. Non è vietato tenere sullo scaffale sostanze che abbiano superato la data limite di utilizzazione, in quanto la normativa relativa ai medicinali di origine industriale, che comporta sanzioni penali per la mera detenzione di uno scaduto, non si applica alle sostanze; tuttavia, è vivamente consigliato di accantonarle per lo smaltimento. Diverso è il caso della sostanza che ha superato la sua data di rititolazione, che può essere tenuta sullo scaffale, in quanto, all’occorrenza, può essere ancora utilizzata dopo averne controllato il titolo, cioè dopo averla “rivalidata”.

Sostanze pericolose: adempimenti La L. n. 626 impone che le sostanze classificate come pericolose siano accompagnate dalla “scheda di sicurezza” elaborata dal produttore. La scheda di sicurezza descrive le caratteristiche della sostanza e al punto 15 riporta l’eventuale simbolo di pericolo che le viene attribuito, oltre alle frasi di rischio (R) e ai consigli di prudenza (S); le indicazioni previste al punto 15 della scheda di sicurezza devono essere riportate dal fabbricante in etichetta.

I simboli più comuni sono i seguenti:

Approfondimento sulle sostanze pericolose

- 12.02.2014

In base all’art. 25 del DLvo 52/97, il fornitore è tenuto a consegnare gratuitamente alla farmacia -su supporto cartaceo o elettronico- la scheda di sicurezza (SDS). Considerando che ogni scheda è costituita da oltre 10 pagine, la soluzione migliore è quella di ottenere dal fornitore un CD-rom che contenga le schede di sicurezza di tutte le sostanze di cui dispone da tenere a disposizione per la consultazione. Al di là di queste considerazioni, il farmacista può trarre le principali indicazioni sul modo di maneggiare la sostanza (ad esempio indossando occhiali protettivi, guanti, eccetera) e sul tipo di interventi da adottare in caso di contatto accidentale dalle informazioni, che devono essere presenti in etichetta.

Se si utilizzano sostanze che devono essere smaltite come “rifiuti speciali pericolosi”, oltre alla tenuta dell’apposito registro vidimato presso la Camera di Commercio, è opportuno sottoscrivere, con una ditta certificata, un contratto per lo smaltimento delle stesse –oltrepassata la data di scadenza-, delle acque reflue (cioè le acque di primo lavaggio) e dei residui solidi del laboratorio (strofinacci, carta, residui dei filtri del sistema di aspirazione per polveri, eccetera). È chiaro che la raccolta delle acque reflue e dei residui di lavorazione riguarda solo quelle operazioni in cui sono coinvolte le sostanze definite “pericolose”. Attenzione: la sostanza pericolosa non esaurita, ma non più utilizzabile, deve essere smaltita attraverso ditta certificata; in qualche caso (ad esempio sostanze che riportano sulla scheda di sicurezza la sigla S56 o S60) tale adempimento deve essere rispettato anche se si tratta soltanto del contenitore esaurito.

Numerazione e “targatura” dei contenitori. Gli adempimenti di questo paragrafo sono obbligatori solo per le farmacie che seguono le “procedure semplificate” del DM 18.11.03; per chi segue le “procedure integrali” è possibile applicare metodi alternativi e discrezionali che comunque garantiscano la tracciabilità del preparato; ad esempio, il più semplice -e nel contempo il più sicuro- è quello di riportare sul foglio di lavorazione il numero di lotto o di riferimento interno delle sostanze utilizzate nel preparato.

Sulla confezione delle sostanze acquistate si deve apporre, facendo riferimento alla fattura di acquisto ovvero al documento di trasporto, un numero progressivo (da riportare anche sul certificato di analisi) e la data di primo utilizzo; la numerazione deve essere unica. Il termine “unica” non è molto felice e forse sarebbe stato meglio dire “univoca”; comunque, al di là del significato che si vuole attribuire al termine, il senso è che deve essere una numerazione progressiva che non consenta possibilità di equivoci. Ad esempio, per le farmacie che movimentano molte sostanze potrebbe essere adottata una numerazione unica annuale (1/08, 2/08, 3/08, e così via).

Al momento dell’esaurimento della confezione, deve essere apposta sulla etichetta della stessa la data di ultimo utilizzo; il flacone vuoto deve essere conservato per sei mesi a partire da tale data.

Questa metodica non è stata ideata per permettere, in caso di contestazione, il controllo analitico della sostanza all’interno del flacone esaurito, ma per garantire la tracciabilità dei preparati allestiti. Quindi, a titolo di esempio, volendo risalire alla storia tecnica dei preparati, cioè alle materie prime impiegate, tutti i preparati a base di acido salicilico provvisti di una data di preparazione compresa tra le due date -di primo utilizzo e di ultimo utilizzo- riportate sulla confezione dell’acido salicilico sono stati allestiti utilizzando quella confezione di acido salicilico che, una volta esaurita, va conservata per sei. Se in un preparato si è costretti ad utilizzare una sostanza proveniente da due diversi lotti in quanto il primo è esaurito, sulla confezione della materia prima che termina si riporta oltre alla data dell’ultimo utilizzo anche l’ora; sulla confezione che si inizia si riportano i medesimi dati. Considerato che il flacone esaurito ha un valore “documentale”, deve essere conservato in farmacia o nel magazzino della farmacia. È consentito trasferire una sostanza in un contenitore che si reputa più idoneo alla sua conservazione, ad esempio da un sacchetto a un flacone, a condizione che si conservi anche il sacchetto.

Materie prime per usi diversi. Dalla numerazione e dalla targatura dei contenitori possono considerarsi escluse le sostanze destinate alla vendita per uso tecnico, analitico o alimentare.

Per uso tecnico (ad esempio ammonio cloruro per le saldature) o analitico (fenolftaleina) è vivamente consigliato vendere la sostanza nel suo contenitore originale su cui il produttore ha apposto gli eventuali simboli di pericolo. Gli additivi alimentari, per uso dolciario o conservativo, come pectina (E440), sodio bicarbonato (E500II), cremortartaro (E336II), ammonio carbonato (E503I) o bicarbonato (E503II), potassio nitrato (salnitro E252), metabisolfito di Na (E223), eccetera, possono essere venduti anche ripartiti e confezionati dalla farmacia; l’etichetta deve contenere (art. 3, DM 27.2.96, n. 209):

• la ragione sociale della farmacia;
• il nome dell’additivo e il relativo numero CE;
• la dicitura “ad uso alimentare” ovvero un riferimento più specifico alla sua destinazione;
• le condizioni di conservazione e di utilizzazione, qualora necessarie;
• le istruzioni per l’uso qualora la mancanza possa determinare un uso non corretto;
• la quantità netta;
• il termine minimo di conservazione.

Un esempio può essere il seguente:

  Farmacia Rossi
  Piazza Verdi 3 – Roma – tel. 06-333333333
  DOSE PER DOLCI PER 4 UOVA
  Tartrato dipotassico (E336 II) g 16
  Sodio bicarbonato (E500 II) g 8
  Utlizzare entro il …………
  € 1,50 (prezzo calcolato senza applicare la Tariffa)

È bene ricordare che gli additivi alimentari sono contenuti in un elenco stilato dal Ministero della Salute in cui non compare l’acido salicilico che, forse a causa della sua nefrotossicità, non può essere usato come additivo alimentare.

Documentazione delle materie prime. Nella precedente edizione delle NBP, si consigliava -senza peraltro costituire un obbligo- la tenuta di un registro delle materie prime su cui annotare i dati tecnici relativi alle sostanze; nell’attuale versione delle NBP il termine “registro delle materie prime” è stato abolito proprio in quanto in passato motivo di equivoci in sede ispettiva.

È, comunque, rimasto l’obbligo della documentazione delle sostanze che può essere realizzata conservando ordinatamente i certificati di analisi corredati dai seguenti dati: data di arrivo, quantità acquistata, nome del fornitore. Dati, rilevabili dal documento di trasporto (ddt) che consentono la rintracciabilità delle sostanze stesse, quindi, può essere sufficiente spillare il ddt al certificato di analisi o annotarvi i dati richiesti.

Per garantire la tracciabilità è necessario attribuire al certificato di analisi lo stesso numero progressivo apposto sul contenitore della sostanza, mentre le farmacie, che seguono le procedure accreditate dalla FOFI, attribuiscono al certificato un numero o un codice alfanumerico o altro sistema che consenta di collegarlo senza equivoci alla sostanza di pertinenza. La documentazione (certificato di analisi con i dati aggiunti o con il ddt) si conserva per sei mesi successivi all’ultima utilizzazione insieme al contenitore vuoto.

Qualora la materia prima non sia terminata, ma abbia raggiunto la data di rititolazione, la documentazione si conserva in vista di una possibile “rivalidazione” della stessa.

Qualora, invece, si decida di smaltirla, la documentazione può essere eliminata se sono trascorsi più di sei mesi dall’ultimo impiego in un preparato allestito in farmacia.

È bene, infine, precisare che non è richiesto di documentare il movimento delle sostanze, cioè il loro carico e scarico, a meno che non si tratti di sostanze stupefacenti e psicotrope delle Tabella II, sezioni A e B del DPR 309/90 che, come ben noto, sono soggette alle operazioni di trascrizioni sul registro di entrata e uscita anche se la loro formulazione rientra nelle composizioni della sezione D o della sezione E.

7. Preparazione

 Operazioni preliminari 

È necessario:

• valutare se si è in grado di eseguire la preparazione; in caso contrario segnalare la farmacia più vicina che si ritiene in grado di dare corso alla preparazione stessa;
• controllare l’idoneità delle sostanze: identità, corretto stato di conservazione, data limite di utilizzazione e corrispondenza alla preparazione da eseguire;
• disporre di un abbigliamento idoneo alla preparazione, in particolare seguendo i consigli di prudenza riportati sulle etichette delle sostanze;
• eseguire e verificare i calcoli numerici inerenti la preparazione;
• verificare che i locali e le attrezzature siano stati adeguatamente puliti;
• verificare, se necessario, il corretto funzionamento delle attrezzature.

Inoltre, nel caso di preparati magistrali:

• la ricetta deve essere redatta correttamente (data di prescrizione, firma del medico, eventuale nome del paziente, eventuali formalismi compilativi se richiesti dalla normativa, eccetera);
• la composizione prescritta non deve presentare incompatibilità chimico-fisiche o iperdosaggi secondo quanto riportato nella Tabella N. 8 della FU, ricordando che, in questa ultima eventualità, è necessaria la dichiarazione di assunzione di responsabilità da parte del medico.

Attenzione: le operazioni di preparazione non dovrebbero essere interrotte; si dovrebbe, inoltre, evitare che lo stesso operatore esegua contemporaneamente due preparazioni diverse. Se si opera in contemporanea nello stesso ambiente, deve essere adottata ogni possibile precauzione per evitare contaminazioni crociate.

Iperdosaggi: assunzione di responsabilità e riferimenti.

E' lecito chiedersi se espressioni come “sic volo” o “sic iubeo” siano accettabili come dichiarazione di assunzione di responsabilità. La logica porterebbe a rispondere di sì, in quanto, il fatto che il medico apponga una di queste diciture di uso e significato consolidati sta ad indicare che conferma a ragion veduta quel dosaggio; ciò sembra conforme allo spirito della norma che prevede che il medico dichiari in calce alla ricetta che la somministrazione avviene sotto la sua responsabilità.

Inoltre, una serie di disposizioni normative sono intervenute per facilitare l’accesso del cittadino a determinate terapie, come nel caso della terapia del dolore, per la quale si può ragionevolmente ritenere che, in caso di superamento delle dosi massime (vedi caso della morfina), espressioni di uso e significato consolidati -come quelle riportate all’inizio- siano sufficienti per ribadire la volontà del medico di prescrivere quel particolare dosaggio consentendo al farmacista la regolare spedizione della ricetta.

Attenzione: in caso di spedizione di miscele composte da sostanze come diuretici, stimolanti del SNC e della tiroide, inibitori dell’assorbimento dei glicidi e dei lipidi, eccetera, in cui non è chiara l’indicazione terapeutica e le interazioni potrebbero essere molteplici, motivi di cautela rendono vivamente consigliata la richiesta dell’apposizione esplicita e per esteso sulla ricetta della dicitura “sotto la mia responsabilità” o simile, qualora il medico superi uno dei dosaggi massimi riportati in Tabella N. 8.

La FU XII ed. e successivi aggiornamenti precisa che, nel caso di principi attivi non presenti nella Tabella N. 8, il farmacista dovrebbe fare riferimento al “dosaggio massimo” indicato per il medicinale registrato che lo contiene alla concentrazione più elevata. Ad esempio, nel caso del triac, il medicinale che lo contiene è il Teatrois®, registrato in Francia, la cui dose massima giornaliera prevista dal foglietto illustrativo è 1,75 mg (0,35 mg quinque in die). Non è infrequente che in Tabella N. 8 sia riportato un dosaggio massimo diverso da quello stabilito dal foglietto illustrativo di un omologo medicinale industriale; un caso tipico è quello del clorazepato di potassio il cui dosaggio massimo riportato in Tabella N. 8 è 20 mg pro die, mentre la corrispondente specialità medicinale consente dosaggi sino a 30 mg. Non vi è alcun dubbio che il farmacista debba rispettare quanto previsto dalla Tabella N. 8, richiedendo l’assunzione di responsabilità se il medico prescrive dosaggi oltre i 20 mg pro die.

8. Controlli di qualità

Preparati magistrali

I controlli di qualità sul prodotto finito possono essere limitati a semplici operazioni di verifica; devono, comunque, essere garantiti i limiti di accettabilità, di norma entro il 10% del dichiarato. I controlli eseguibili sono i seguenti: controllo dell’aspetto, controllo del confezionamento e in particolare delle sua tenuta; verifica della corretta compilazione dell’etichetta compresa l’indicazione delle modalità di conservazione e di vendita; nel caso di soluzioni si controlla l’assenza di particelle visibili ad occhio nudo e, se necessario, il pH; nel caso di emulsioni e sospensioni, la ridispersibilità del preparato; nel caso di forme farmaceutiche a dose unica si controlla l’uniformità di massa che non deve discostarsi dal + 10% del peso medio del campione prescelto.

Nel caso delle capsule, il saggio di uniformità di massa si esegue sulle capsule piene (FU XII ed.); una volta allestita la preparazione (ad esempio 100 o 120 capsule) si preleva un campione significativo scelto a caso, per esempio 10 unità. Le 10 capsule si pesano tutte insieme (per esempio pesano 5 grammi); il peso ottenuto si divide per il numero di capsule scelte, cioè 10, ottenendo in tal modo il peso medio “m” del campione. In questo caso il peso m sarà 5000 mg / 10 = 500 mg. Si procede pesando una ad una le 10 capsule prescelte e annotando il loro peso; nessuna di queste 10 capsule deve avere un peso esterno ai due limiti costituiti da (m + 10%) e (m - 10%), cioè 500 + 50 = 550 e 500 - 50 = 450.

In conclusione il peso di ognuna delle 10 capsule prescelte deve essere compreso tra 450 e 550 milligrammi; in caso contrario la preparazione non è conforme e dovrà essere ripetuta in modo più accurato.

Preparati officinali

Oltre a quelli descritti per i magistrali, per i preparati officinali è necessario verificare che siano rispettate le specifiche di farmacopea. Ciò non significa che occorra eseguire l’insieme dei saggi di ciascuna monografia; possono infatti essere usati metodi alternativi, a condizione che permettano di garantire che le norme di farmacopea siano state comunque soddisfatte. Per spiegare in termini semplici in che cosa consistano i metodi alternativi, si può dire che possono essere sia tecnici che di processo. Sotto il profilo tecnico si tratta di saggi diversi da quelli descritti in farmacopea, pur se in caso di contestazione si deve fare riferimento ai metodi ufficiali.

Per i metodi di processo si può sostenere che, se per eseguire un preparato si è seguito un determinato procedimento, cioè processo, e se i controlli effettuati sul prodotto finito hanno dato esito positivo, in un eventuale successivo allestimento del preparato se si segue esattamente il precedente processo (convalidato dal controllo) si è esentati dall’obbligo di eseguire l’insieme dei saggi di ciascuna monografia.

Nel caso di officinali in forme farmaceutiche solide orali di composizione quali-quantitativa uguale a quella di un medicinale soggetto ad AIC è necessaria la verifica della dissoluzione in vitro paragonata a quella del prodotto innovativo; da questo saggio sono esentate le forme solide orali solubili in acqua come, ad esempio, le compresse effervescenti o i granulati solubili. Il farmacista può eseguire i controlli in farmacia o farli eseguire da un laboratorio esterno certificato pubblico o privato.

9. Confezionamento

Il contenitore primario deve essere conforme alla FU o alla Ph. Eur. o ad una farmacopea di un Paese dell’UE. Può essere accettabile una marchiatura sul contenitore stesso o sull’imballaggio che ne attesti la conformità. Le procedure “semplificate” dispongono che il fornitore rilasci una tantum una dichiarazione da conservare in farmacia, firmata dal direttore tecnico o dal responsabile, nei seguenti o analoghi termini:

  “Con la presente dichiarazione certifico che tutti i contenitori
   ceduti da quest’azienda alla farmacia sono conformi alle specifiche
   della farmacopea in vigore.”

Tale dichiarazione non è richiesta per le farmacie che seguono le procedure integrali accreditate dalla FOFI, fermo restando l’obbligo di usare contenitori di farmacopea.

Sotto il profilo tecnico il contenitore deve essere pulito prima dell’impiego secondo un programma che preveda, se richiesto, la disinfezione. Inoltre, deve garantire la qualità del preparato per tutto il periodo di validità e deve consentirne un agevole e razionale prelievo; può essere sigillato qualora esigenze tecniche lo rendano consigliabile, come nel caso di bustine termo-saldate, blisters, eccetera.

10. Etichettatura

Deve riportare in modo chiaro, facilmente leggibile e indelebile:

• nome, indirizzo e telefono della farmacia;
• indicazione che consenta di risalire alla documentazione, quindi il n. progressivo assegnato alla ricetta o al foglio di lavorazione; nel caso di un “lotto” di un preparato officinale, cioè eseguito in più esemplari, ogni flacone riporterà il numero che è stato attribuito al foglio di lavorazione;
• nome del medico e, ove indicato, del paziente; nel caso di un preparato officinale che si può dispensare senza ricetta (ad esempio alcool salicilico), non si apporrà né l’uno, né l’altro; nel caso di un officinale che richiede la ricetta (ad esempio fenitoina sciroppo) si apporrà sia l’uno che l’altro all’atto della vendita;
• la data di preparazione e la data limite di utilizzazione;
• la composizione quali-quantitativa dei principi attivi e degli eccipienti; per la farmacia che segue le procedure accreditate dalla FOFI la composizione quali-quantitativa dei principi attivi, ma solo qualitativa degli eccipienti; in entrambi i casi i componenti, incluse le droghe vegetali, devono essere indicati con la denominazione comune;
• nel caso di preparato magistrale, il prezzo praticato scorporato nei suoi elementi costitutivi, cioè: sostanze + onorario + eventuale diritto addizionale + eventuale costo del recipiente, ricordando che se quest’ultimo è di carta o cartone o un semplice sacchetto non deve essere tariffato e che i diritti addizionali corrosivo, colorante, stupefacente e veleno non sono tra loro cumulabili. Nel caso di preparato officinale eseguito in più di un esemplare, il prezzo può essere riportato in etichetta in cifra unica. Fermo restando il prezzo delle sostanze, non si può sottacere che il recente decreto sulle liberalizzazioni (DL 04.12.2011, art. 32), abolendo le tariffe professionali, avrebbe, secondo il parere di illustri giuristi, determinato la scomparsa degli onorari professionali riportati nell’Allegato B della Tariffa Nazionale, rendendo in un certo qual modo vane le considerazioni suesposte. Le maggiori organizzazioni dei farmacisti non si sono pronunciate in merito, così come il Ministero della Salute; certamente è difficile pensare di stabilire linee guida di comportamento a fronte di una legge emanata proprio per creare nuove regole di mercato basate sulla concorrenza e quindi sulla potenziale riduzione dei prezzi. D’altra parte è d’obbligo sottolineare che la Tariffa nazionale risale al 1993 e che tutti gli onorari previsti, ad eccezione forse delle capsule, sono ormai del tutto inadeguati a remunerare impegno, tempo, responsabilità e quanto altro. Per questo insieme di motivi è bene evitare di dare precise indicazioni che potrebbero essere interpretate come volontà di fare “cartello” andando in tal modo contro lo spirito del legislatore; è consigliabile, pertanto, applicare l’onorario che ogni farmacista riterrà congruo a remunerare il suo operato in modo giusto ed adeguato alla difficoltà della preparazione.

Nel caso di preparato officinale eseguito in più di un esemplare il prezzo può essere riportato in etichetta in cifra unica e il suo valore non può superare quello che si otterrebbe calcolandolo singolarmente (un semplice metodo può essere quello di tariffare singolarmente e poi abbattere il valore dell’onorario del 30-40%);

• quantità e/o numero di dosi forma;
• ogni eventuale indicazione e precauzione per il corretto uso, ad esempio, tenere lontano dalla portata dei bambini, conservare lontano da fonti di calore e al riparo dalla luce.

Inoltre, se il preparato contiene una sostanza della Tabella N. 3 della Farmacopea è obbligatorio apporre un idoneo contrassegno, come il teschio o la dicitura VELENO; questo accorgimento deve essere adottato anche per sostanze manifestamente tossiche come quelle classificate T e T+ dal fornitore;

• se contiene una sostanza stupefacente o psicotropa, la dicitura: “Soggetto alla disciplina del DPR309/90, Tabella II, sezione………”;
• se contiene una sostanza inclusa nella lista del doping, l’opportuna dicitura (vedi Tabella);
• in base all’art. 37, RD 1706/38, una o più delle seguenti indicazioni: uso interno, uso esterno, a gocce, agitare prima dell’uso, uso otologico, uso veterinario, eccetera.

In mancanza di spazio le avvertenze e le precauzioni d’uso possono essere riportate su un’etichetta aggiuntiva applicata sul contenitore; se ciò non fosse possibile, su un foglio opportunamente allegato al contenitore, anche ricorrendo all’uso di pittogrammi.

11. Documentazione

Preparati magistrali

Sulla copia (fotocopia, eccetera) della ricetta, se ripetibile, o sull’originale, se non ripetibile, si riportano i seguenti dati:

• il numero progressivo della preparazione (desunto dal n. assegnato alla ricetta o al foglio di lavorazione) da riportare in etichetta;
• la data di preparazione e la data limite di utilizzazione assegnata al preparato;
• gli eventuali eccipienti impiegati per la corretta esecuzione del preparato (ad esempio la composizione dettagliata della miscela di eccipienti quando si allestiscono capsule);
• il prezzo praticato, anche espresso in cifra unica;
• le avvertenze d’uso e le eventuali precauzioni;
• la firma del farmacista che ha eseguito la preparazione.

La documentazione si elimina dopo sei mesi; fanno eccezione le ricette a base di sostanze stupefacenti soggette a carico e scarico che vanno conservate per almeno 2 anni e quelle, in cui è presente una sostanza dopante, che devono essere conservate sino al 31 luglio dell’anno successivo a quello di spedizione.

Per realizzare praticamente questi adempimenti è sufficiente applicare una copia dell’etichetta sulla copia o sull’originale della ricetta apponendo la firma dell’operatore.

Per chi impiega le procedure integrali previste dalle NBP e accreditate dalla FOFI è sufficiente riempire e firmare il previsto foglio di lavorazione, anche elaborato per via informatica, ma da conservare in forma cartacea. Il foglio di lavorazione, oltre ai dati tecnici della preparazione, costituisce una copia fedele della ricetta che, come tale, assolve al precetto di conservare copia della ricetta; per le ricette non ripetibili, il foglio di lavorazione si allega alla ricetta.

Per le caratteristiche e gli adempimenti delle ricette vai alla sezione dedicata.

Preparati officinali

Le procedure semplificate prevedono obbligatoriamente la compilazione di un foglio di lavorazione secondo la logica che l’officinale può venire allestito senza la presenza di una ricetta. Il foglio di lavorazione comporta che sia riportato il titolo della preparazione, le quantità delle singole sostanze impiegate e la firma dell’operatore secondo i tre seguenti esempi:

Titolo della preparazione	 Argento proteinato 1% goccenasali
Data 		06.07.08		N. progressivo    18
Quantità totale allestita  1500 ml
Sostanze                                         Quantità
1 Argento proteinato                               15 g
2 Acqua depurata bollita q.b. a		   1500 ml
L’intera quantità è stata ripartita in 50 flaconi contagocce da 30 ml
Periodo di validità 90 giorni la confezione integra (15 giorni dal primo utilizzo) 
Firma del preparatore

Titolo della preparazione 	Acido salicilico soluzione
                               cutanea 2% (Alcool salicilico 2%)
Data 		07.07.08              N. progressivo    19
Quantità totale allestita  3000 ml
Sostanze                                  Quantità
1 Acido salicilico                          60 g
2 Alcool a 60° q.b. a                      3000 ml 
si ottiene mescolando 1820 ml di alcool a 96° con 1180 ml di acqua depurata
L’intera quantità è stata ripartita in 30 flaconi da 100 ml
Periodo di validità 6 mesi 
Firma del preparatore

Preparazione erboristica coadiuvante l’eliminazione fisiologica dei liquidi 
Data 		08.07.08		N. progressivo    20
Quantità totale allestita  3000 ml
Sostanze 				Quantità
1 Gramigna TM				1000 ml
2 Betulla TM				1000 ml
3 Tarassaco TM				1000 ml
L’intera quantità è stata ripartita in 60 flaconi contagocce da 50 ml
Periodo di validità 6 mesi
Firma del preparatore

Per garantire la tracciabilità, il foglio di lavorazione deve essere compilato anche se si esegue un officinale estemporaneamente in una sola unità e quando si allestiscono preparati di erboristeria. Questi ultimi devono essere esclusivamente per uso orale e:

• a base di piante (e derivati) e loro parti riportate in un apposito elenco presente sul sito del Ministero della Salute;
• ottenuti secondo le NBP (foglio di lavorazione, quantità non superiore a 3 kg, eccetera);
• venduti direttamente e unicamente ai clienti della farmacia.

L’etichetta del preparato erboristico deve riportare la dicitura “preparato erboristico” o simile, le indicazioni d’uso e ogni altro dato (n. del foglio di lavorazione, data di preparazione e limite di utilizzazione, eccetera) ma, non deve in alcun modo riportare indicazioni terapeutiche, né ingenerare nel consumatore l’equivoco che si tratti di un medicinale; il prezzo di questi preparati, riportato in cifra unica sulla confezione, non deve essere calcolato applicando la Tariffa Nazionale dei Medicamenti, ma è a discrezione della farmacia.